曾在纽约建筑界享有极高声誉的富豪马丁·戴米恩（本·金斯利 Ben Kingsley 饰），而今饱受癌症折磨，不得不面对即将在半年后去世的事实。除此之外，他与女儿克莱尔的关系始终处于冰封状态，这令他不仅慨叹金钱的无力。不久前，马丁与菲尼克斯生物科技公司取得联系，对方声称使用最先进的脱换技术可以帮助马丁重获新生，简而言之就是将他的意识或者灵魂注入一具更加年轻健康的躯体内再生。经过慎重的考虑，马丁以爱德华·基德纳（瑞恩·雷诺兹 Ryan Reynolds 饰）的身份复活。此后的一段时间里，爱德华尽情享受重返青春的乐趣。                                                                      　　与此同时，这具陌生躯体背后所隐藏的秘密，则让他渐渐感到不安……

城市在恢复平静后，大反派重新召集旧部卷土重来，并勾结外星恶势力朗格试图称霸地球，忍者神龟莱昂纳多（皮特·普劳泽克 Pete Ploszek 饰）、拉斐尔（阿兰·里奇森 Alan Ritchson 饰）、多纳泰罗（杰瑞米·霍华德 Jeremy Howard 饰）和米开朗基罗（诺尔·费舍 Noel Fisher 饰）与女记者艾蓓丽尔·奥尼尔（梅根·福克斯 Megan Fox 饰）、韦恩·芬威克（威尔·阿奈特 Will Arnett 饰），及面具义警凯西·琼斯（斯蒂芬·阿梅尔 Stephen Amell 饰）并肩作战打击恶徒。在史莱德（布莱恩·泰 Brian Tee 饰）逃脱拘留后，他与疯狂的科学家巴克斯特斯·托克曼（泰勒·派瑞 Tyler Perry 饰）及其两个笨拙的左膀右臂猪面和牛头联合，发布了一个控制世界的恶魔计划。在神龟们与史莱德及其同伙对抗的同时，他们发现自己正面临着一个更邪恶的力量大反派格朗，神龟们面对的将是宇宙级的强大对手。