情感专栏作家颜樱（郝蕾 饰）、室内设计师林朵渔（毛俊杰 饰）和在家开网店的家庭主妇纪琴（李舒桐 饰）是三个从大学开始就情投意合的好姐妹，而今她们看起来各自过得顺风顺水，却又如同难兄难弟一般经历了婚姻上的挫折。颜樱当初执意不要孩子，最终身为商人的丈夫方为纲（高亚麟 饰）出轨；朵渔和前夫韩彬（朱刚日尧 饰）缺乏沟通，二人渐行渐远；纪琴深陷婆媳相爱相杀的怪圈，身处其间的她和丈夫武墨（迟佳 饰）都很疲惫。而今顶着“前妻”头衔的三个人，依旧深陷情感泥潭中难以自拔。

1990年代，一座古老的四合院里生活着寡妇谢玉锦（李明启饰）和她的儿女们：大儿子白二黑（何冰饰）憨厚正直，娶了性格倔强的陈小娜（牛莉饰）为妻，陈小娜因遭遇车祸丧失了生育能力，成了求孙心切的谢玉锦一大心病，为此，陈小娜整日疑心重重，引发家庭矛盾不断；二儿子白杰（战卫华饰）因砍伤黑帮老大周龙（安泽豪饰）换来十年牢狱生活，出狱后的白杰本想好好做人，然而不断遭到周龙的暗算和陷害，这让一家人为他操心不已；女儿白玉（李颖饰）在幼儿园当老师，为人心直口快，看不惯嫂子陈小娜的行为，就总是和她对着干。白二黑偶遇患肺癌晚期的刘丹（陈娜饰）和双目失明的盼盼（郜耀平饰）母女两人，想方设法帮助她们，招致陈小娜误会，二人离婚。离婚后的陈小娜与心理医生李少阳感情升温，谁知李少阳竟然是谢玉锦失散多年的小儿子。陈小娜提出分手，与二黑重归于好，并收养了无依无靠的盼盼为女。白杰潜入周龙贩毒集团帮助警方一举捣毁这个窝点，赢得了小娟的爱情。历经波折，四合院里一家人其乐融融。

梁国辉（王志文 饰）是精神科医生，他的妻子郑洁（江珊 饰）是重症监护室的主任，对于丈夫的工作，郑洁一直都有所不满，两人之间的感情也因为时间的流逝而变得日益平淡。突如其来的癌症让梁国辉乱了方寸，他顶着巨大的压力，选择了对妻子隐瞒病情。在病痛一天天加重的时候，梁国辉遇见了清 新可人的华硕（王思思 饰），得知了梁国辉的病情，原本准备辞职的华硕向他坦露了自己隐藏了许久的爱慕之情。抵挡不住华硕的青春魅力，梁国辉沦陷了。

空空的“实验三中”的班车上面，一如既往，最后只剩下司机周皓和蒋安雯两个人了。两年来，周皓总是按照接送的顺序，最后一个把安雯老师送回家。这空荡的车厢，仿佛恋爱的场所，他们在学校以同事相称，而在暗地里，却已是一对心心相印的恋人。这是个秘密，两个都曾离异过的人，在学校那个圣洁的场合里，在感情的处理上总是慎重而保守的。而这一天，周皓决定在这个充当见证的车厢内，向安雯求婚。周皓有个叫不懦的儿子，前妻在儿子三岁的时候提出离婚，并以迅雷不及掩耳的速度消失。自此，周皓成了孤家寡人。好多年来，周皓不知该如何对儿子解释妈妈的突然失踪，他一直在隐瞒说妈妈突然调到外地去工作，外地很远，妈妈很忙，他无法带儿子去很远的地方找很忙的妈妈，这个稀里糊涂的谎言持续至今。

20世纪80年代初，中国人民渐渐从十年动乱的灾难中复苏，正开始展望充满希望和幸福的新生活。在北京的一条胡同中，居住着一户普通人家，心直口快的刘母（韩影 饰）含辛茹苦拉扯两个女儿长大。长女慧芳（张凯丽 饰）善良孝顺，她喜欢上了同工厂出身知识分子家庭的王沪生（孙松 饰），于是不顾母亲的反对与之结为夫妻。婚后的生活磕磕绊绊，不同家庭和文化背景让夫妻俩的相处充满芥蒂，慧芳收养了一名弃婴，取名小芳，同厂爱慕她的宋大成则尽心帮助刘家打理一切。                                                                      　　平凡人物的一生虽然充满磨难与考验，但是刘慧芳的经历让我们相信：好人一生平安。