九河下稍，民国津城，“小河神”郭得友（金世佳 饰）、“漕运大少”丁卯（张铭恩 饰）继续追查恶水之源爆炸迷案，岂料崔疯子化骨身死，外交官自燃焚亡，海河里冲出水下墓冢……桩桩大案接踵而至，一时间天津卫满城风雨、人心惶惶。在此期间旧人深陷囹圄，新人粉墨登场，案件的背后天津卫盘根错节的政商关系昭然若揭，而关于“九牛二虎一鸡”的惊天秘密也逐渐浮出水面，且看郭、丁二人能否揭秘追凶、再续传奇。                                                                      　　该剧改编自天下霸唱小说《河神：鬼水怪谈》。

这个故事发生在清末民初的南国祥城，那时社会上充斥着恶势力，而捕头孔雪笠和仵作方栋决心不畏邪恶，利用自己掌握的现代科学知识与黑暗势力进行了一次又一次的斗争，揭露了他们丑恶的真相。在这个过程中，普通老百姓也逐渐觉醒起来，加入到了正邪势力的对抗中。 　　孔雪笠和方栋虽然性格迥异，但都怀有一颗赤诚的正义之心，他们在解开江湖秘术、消除封建迷信的过程中，成为了生死与共的好兄弟。在斗争中，孔雪笠与一位酒楼老板娘相遇并一见钟情，然而黑暗势力却试图阻挠他们的感情发展，使他们陷入了危险境地。最终，老板娘冲破了迷信的束缚，证明了自己的勇气与智慧，有情人终成眷属，他们的爱情也因此得以顺利实现。这个故事不仅展现了正义与邪恶的对抗，还强调了普通人的觉醒与勇气，在追求正义的道路上共同奋斗。

民国时期，外地求学的酒坊传人吴皖忠接到一封电报，让他迅速赶回家中，见病危老母，回到家之后，他才发现这是父亲的一个阴谋，想让他和王家女子结婚，取得药酒“红粉佳人”的配方。“红粉佳人”佳酿重新出世也是吴皖忠自己的想法，但他不屑于此种亵渎爱情的行为，为此他离开家，到省城从小工做起，力图证明光明大道也能实现心中理想。就这样，在挫折和磨难当中，吴皖忠终于成功。日本人侵略中国，为了坚守民族的信念，为了家、国、天下，吴皖忠把“红粉佳人”美酒变毒药，让这些刽子手在幻梦中走向灭亡。

当年一无所有的张海，今天之所以能有江南丝绸大户的美誉，完全是靠出身富家的何如玉丰厚的嫁妆而发迹。对何如玉，除了夫妻之情，还多了几分敬畏。然而精明的何如玉亦深深地明白，眼前的张海已经不是当年的穷小子，要抓住丈夫的心，最重要的是，要让张家有后。何如玉在闺中挚友田秋容相邀之下，去凤凰山拜庙求子。在回程的路上，就在一棵大树下，她们发现了一个弃婴。何如玉忙把婴儿抱在怀里。说也奇怪，原本啼哭不止的婴儿，突然不哭了。田秋容趁机说‘这孩子与你有缘，可能是注生娘娘被你的诚心感动，送孩子来给你了！’。何如玉心动了，把孩子抱回家抚养，张海对孩子的到来，又惊又喜，亲自命名为‘张承恩’

抗日战争英雄程怀远与农村姑娘水妹子相爱，他答应要在解放战争结束后回来娶水妹子。可当他再次来到插水村时，瘟疫在此蔓延，血吸虫病折磨着这里的乡亲们。程怀远任用李宋唐，组织血防队。为了发明新药，程怀远以身试药，差点送命。三日疗法成功后得到广泛应用，疫情缓解。吴忝绮对程怀远的敬仰遭到李宋唐的嫉妒，丧失理智的他污辱了水妹子。水妹子和程怀远在个人恩怨面前以大局为重，保全了李宋唐。血防工作状况频出，来怀沙治疗失误导致两个患者死亡，村民要求以命偿命。程怀远考虑到他的妻儿自己承担了责任，离开了血防队。水妹子嫁给了程怀远。程怀远创立的土埋法和开渠降水法很有成效。最后的攻坚阶段，程怀远回到灭螺前线，彻底消灭了血吸虫病。