《聪明小空空》由12个民间故事组成，讲述一个聪明的小和尚空空与几个师兄弟一起，依靠自己的聪明才智，与各种恶势力进行斗争的故事。

马小东（张博 饰）打拼几年事业无起色，急于结婚的他拿二手钻戒向女友范欣（杨凯淳 饰）求婚，范欣提出唯一的结婚硬件——房子。小东东拼西凑凑够三十万首付，不料房子涨价，待他把钱留给范欣想再回老家凑钱时，范欣移情别恋，拿自己的钱买了房子，矢口否认拿过小东的钱。小东找范欣讨债，反被范欣诬陷为贼，并逼他签下青春损失赔偿费，三十万彻底打了水漂。人财两空的小东无颜见自己的父母，只好暂居在老同学梁诚实（郑恺 饰）家。梁美丽（关悦 饰）开着淘宝店，小东是梁家全天候的长工，什么活都要干。常言道：人穷志短，马瘦毛长。一次送快递，他见到当初跟自己抢首付买房的晓曦（贾青 饰），知道她的未婚夫李泉（罗熙 饰）成了范欣的现任丈夫......

敦厚善良的曹小强（徐铮饰）是一家食品公司的销售经理，没有显赫的家世，工作也普普通通。本来过着平静而循规蹈矩的生活，可这一切随着周边朋友同学的纷纷结婚生子而打破。三十五岁的“剩男”曹小强，就这样成了孤家寡人。作为家里的独子，他的母亲更是急得“有病乱投医”。曹小强先后跟外表坚强内心脆弱的刀马旦谷清（梅婷饰），天真闹腾的90后老师伍小六（曹苑饰），现实物质的蔡微澜（马苏饰），外企高管徐若云（车晓饰），一心只有事业的工作狂赵凯（宋佳饰），离异带子的老同学刘晨曦（张歆艺饰），展开了一段段无疾而终的爱情故事。

一次偶然中，牵牛（彭于晏 饰）结识了名叫童小夏（张檬 饰）的女明星，先是后者误拿了前者的行李，之后前者又误打误撞的成为了后者的经纪人，在误会和笑料之中，一段情缘就此展开。年轻有为的马英杰（张峻宁 饰）对小夏一往情深，可小夏却只拿他当做亲人看待。随着时间的推移，小夏和牵牛之间的距离越来越近，迷惘之中，一向不善表达的小夏不知该如何面对自己的感情。一场车祸让马英杰住进了医院，对此，牵牛感到了深深的自责，尽管马英杰接受了牵牛和小夏之间的恋情，但牵牛最终还是选择了离开。在偌大的世界中，小夏和牵牛还能够再次相逢吗？他们的感情又能否开花结果呢？

故事发生在斯雅医学院。斯雅医学院的拍摄地之一是上海同济大学嘉定校区。姜尚文从小失去父母，他怀着仇恨以优秀生身份进入到斯雅学院求学，在新生开学典礼上，姜尚文充满才情与哲理的演说，深深吸引了同学谢正已的目光。在斯雅学院，姜尚文与学院钟教授女儿钟淑琴成为情侣。毕业前夕，钟教授带领着姜尚文和女儿钟淑琴一直致力于研究的新药配方不慎泄露，钟教授提出辞呈后，自杀身亡。钟淑琴怀着她与姜尚文的孩子，离开了斯雅学院．．．