赵匡胤时期留下的“金匮之盟”，引发了宋廷的皇权之争。刘娥本为蜀地孤女，战乱时与三皇子赵恒相识相恋。俩人历经秦王谋反，三子夺嫡，澶州之战，终于苦尽甘来。刘娥才能卓越，处理政事时周谨恭密，深受赵恒的倚重和信任。赵恒接连失去几位皇子，皇位继承迫在眉睫，朝中大臣、宗族势力因各自的利益或相互争斗，或暗中结盟，大宋王朝面临前所未有的危机。赵恒驾崩时，仁宗幼弱，刘娥为完成先帝遗愿，垂帘听政主持朝局后，结束党争、兴修水利、创办福利，妥善解决周边各民族的纷争与不安，并大胆启用范仲淹、晏殊、苏洵等新式人才，为仁宗亲政后的四十余年“仁宗盛治”打下了坚实的基础。

十二年前七万赤焰军被奸人所害导致全军覆没，冤死梅岭，只剩少帅林殊（张哲瀚 饰）侥幸生还。十二年后林殊改头换面化身“麒麟才子”梅长苏（胡歌 饰），建立江左盟，以“琅琊榜”第一才子的身份重返帝都。梅长苏背负血海深仇，暗中帮助昔日挚友靖王（王凯 饰）周旋于太子（高鑫 饰）与誉王（黄维德 饰）的斗争之中，同时又遇到了昔日未婚妻——云南王郡主穆霓凰（刘涛 饰）却不能相见。梅长苏以病弱之躯为昭雪冤案、为振兴河山，踏上了一条黑暗又惊心动魄的夺嫡之路。

汉武帝刘彻（黄晓明 饰）初为太子时空有抱负但没有实权，他结交了张汤（张明健 饰）、灌夫（贾宏伟 饰）、李陵（刘冠翔 饰）、郭舍人（刘潇潇 饰）等有志青年，自称为“太子党”。窦太后（陈莎莉 饰）为维护窦氏家族利益企图废太子立梁王，刘彻孤立无援，宫内只有姐姐平阳公主（陈紫函 饰）真心待他。起初刘彻玩世不恭屡遭陷阱，直到遇到了秋蝉（刘怡君 饰）、料事如神的东方朔（陈道明 饰），以及令他魂牵梦萦的名妓念奴娇（贾静雯 饰），他的帝王之旅才正式开始。在“太子党”众多朋友和东方朔的帮助下，刘彻终于成为了汉武帝。                                                                      　　本剧是历史传奇剧，为了避免观众混淆历史，在北京版播出之前做了改动，东方朔改名为东方慧，张汤改为张固，灌夫改为关夫，李陵改为为李勇，郭舍人改为郭得仁。张骞更名为张远。所以剧中人名有两个版本。

明永乐年间，朱棣即位，励精图治数年，全国风调雨顺，可谓是难得的太平年代。平一姑（潘洁 饰）携子平常（孙耀威 饰）与浪子王九（李立群 饰）浪迹京城，靠平庸医术行骗赚钱。王九低劣医术夺走平常挚爱的肉身凡体，靠捕头相帮开设医馆，平常则做了其大弟子，并收日本人竹野幸福（罗志敏 饰）为徒。王九与房东盈不足（黄小燕 饰）日久生情，心中却始终挥不去亡妻芍药（张茜 饰）的身影。平常与农草堂（仼泉 饰）参加太医院考试，双双被录用，可平常仍怀念市井生活的逍遥自在。一姑被段天命（王群 饰）要挟，不敢与儿子草堂相认，原来平常是当年被人错抱的医神金农匮（王德顺 饰）之子......