一位知悉国家机密的CIA探员比利·波普（瑞恩·雷诺兹 Ryan Reynolds 饰）意外身亡，在弗兰克斯博士（汤米·李·琼斯 Tommy Lee Jones 饰）的协助下将其记忆与技能植入了一位极度危险且无法预测的罪犯杰里科·斯图尔特（凯文·科斯特纳 Kevin Costner 饰）身上，而探员贵格·威尔斯（加里·奥德曼 Gary Oldman 饰）必须靠这位不定时炸弹来摧毁企图攫取国家机密的犯罪组织。杰里科·斯图尔特为了救回换脑后渐渐爱上的比利·波普被胁迫的妻子和孩子，重新找回自己的生活，不得不在48小时的时间里，与犯罪组织展开殊死搏斗。
自从与玛戈（米兰达·卡斯格拉夫 Miranda Cosgrove 配音）、伊迪丝（达娜·盖伊 Dana Gaier 配音）和阿格蕾丝（埃尔希·费舍 Elsie Fisher 配音）三个可爱的小女孩实现宿命的邂逅，曾经的大坏蛋格鲁（史蒂夫·卡瑞尔 Steve Carell 配音）可真彻底转型了，他金盆洗手，转而化身为慈祥可亲的爸爸和做得一手烂口味布丁果冻的商人。当然凡事没有尽善尽美的，在此期间，憧憬大坏蛋传奇人生的老搭档纳法利欧博士（拉塞尔·布兰德 Russell Brand 配音）离他而去，另谋高就。某天，格鲁被身怀绝技却鲁莽的特工露西·王尔德（克里斯汀·韦格 Kristen Wiig 配音）绑架，原来露西所在的集团研制出可以改变生物基因的药物，可他们位于北极圈的实验室被神秘窃贼偷走，因此才委托有过坏蛋经验的格鲁做卧底。 经过一番考虑，格鲁接受了这项任务，带着超萌的小黄人们，和露西组成了爆笑连连的追凶搭档……
波兰华沙的解放同盟军其实是个打着革命旗号的恐怖组织，为了显示自己的力量，他们准备在美国商务代表团访问香港时制造爆炸事件，借此达到他们的政治目的。美国中央情报局掌握这一线索后派干探域拿赴港阻止这场阴谋，由于事关政治因素，故香港政治部亦派出李督察（李修贤）协助域拿行动。 两个来自不同环境的探员刚开始水火不容，渐渐产生深厚友谊，同心协力粉碎了恐怖组织的爆炸企图，还击伤这个组织的首领。 可是事情并没有结束，死里逃生的恐怖组织头目孤身闯入电视台新闻部，劫持了所有工作人员，其中包括李督察的女友Annie（关之琳），他准备在此制造流血事件，并向全世界转播，此时李督察与域拿双双赶到，不料李的得力助手小邓（黄光亮）已被恐怖分子收买，李督察与域拿落入了恐怖组织手中，在危急关头，他们两人如何救己救人？
