杰森·伯恩事件引起连锁反应，踏脚石（Treadstone）计划以及CIA用药物控制强化特工的行径通过报纸公之于众，令其幕后人物坐立不安。为了阻止满盘皆输的局面出现，CIA高层决定中止该计划，并将相关特工人员以及科学家从行动中抹杀。在此后的日子里，那些深藏在国家政治最底层、依靠蓝绿药丸执行各种绝密任务的特工相继殒命，而负责染脏双手的执行人——前美国空军上校艾瑞克·贝尔（爱德华·诺顿 Edward Norton 饰），正慢慢将屠刀伸向隐藏在位于阿拉斯加崇山峻岭、暴雪深山中的特工艾伦·克劳斯（杰瑞米·雷纳 Jeremy Renner 饰）。 突如其来的炮火袭击令艾伦意识到自己所处的危险境地，在之后的日子里，他不仅要在昔日同伴的追杀中求生，还必须设法找到那曾为他提供源源不断体能和智力的蓝绿药丸……
名不见经传的小刑警孙大圣（王千源 饰）出生入死在追查案件的第一线，在平凡无奇的一天，他突然听说与之有交情的汽车修理工赵勇强跳楼自杀了。赵勇强此前租住一处拆迁房，但拆迁房一夜被人强拆，他和儿子不仅被赶了出来，连预付的租金都打了水漂。在此之后，赵带着儿子找到地产开发商泰华集团总经理赵泰（包贝尔 饰），结果却遭受了殴打和羞辱。在此之后，孙大圣试图调查此事，却遭到泰华集团乃至警方内部的阻挠，而赵泰试图收买他的行为更激怒了耿直倔强的孙大圣。 专横跋扈的赵泰为了摆平这件事，不惜采用各种龌龊肮脏的手段，正邪之战正式拉开帷幕……
资深特工伊森·亨特（汤姆·克鲁斯 Tom Cruise 饰）也有百密一疏时刻，他在接收最新任务时遭到神秘组织“辛迪加”的暗算落入对方手中。辛迪加是一支由全球各地前特工组成的秘密组织，此前一直被CIA视为空穴来风。在对方成员伊莎·福斯特（丽贝卡·弗格森 Rebecca Ferguson 饰）的帮助下，伊森逃出生天，并及时向威廉•布莱德（杰瑞米·雷纳 Jeremy Renner 饰）汇报了辛迪加确切存在的消息。然而此时布莱德的日子并不好过，他负责的IMF机构因俄罗斯核弹头等事件遭到CIA指控并责令解散。在得知该组织密谋刺杀奥地利总统时，伊森联系上了老搭档班吉·邓恩（西蒙·佩吉 Simon Pegg 饰）展开行动，并于谜样女郎伊莎再度相会。
