《盖聂门》讲述了时至民国1916年，关系盖聂门一脉兴衰的印鉴，保存于三人之手，其中之一便是青帮帮主季云天。某日季云天遭人暗杀，由他保存的部分印鉴也随之消失。巡捕房探员左念卧底在盖聂门暗中调查此事，被凶手毒害。左念的长官找到其孪生弟弟左思，希望他代替哥哥继续卧底。市井小民左思并没有哥哥的使命感，根本不想参与此事。多翻周折，左思终于决定以身赴险，继续调查，不料竟牵扯出一庄震惊上海滩的惊天大阴谋。
原是大雍国钦天监监正蒯铎之子稚奴，一夜之间身负血海之仇。十年隐忍和学习之后，稚奴化名藏海（肖战 饰）回到京城，凭借营造技艺和纵横之术，在朝堂上步步高升。他将当年灭门真相公之于众、一雪冤屈，也在逐渐成长中，看到了朝堂的陋习。最终，为了国家安定和百姓安居乐业，藏海协助大雍消弭了战争。
李桂兰（何赛飞 饰）有三个女儿：大女儿向美丽（牛莉 饰），二女儿向英英（陈一诺 饰）和小女儿向小雨（何洁 饰）。在外人眼里，李桂兰拥有一个幸福的家庭，可是对于李桂兰本人来说，除了自己不争气的丈夫经常让自己心烦外，三个年岁渐长的女儿们究竟该花落谁家也让她伤透了脑筋。
琳达（袁咏仪 饰）收养了名为娜娜的中国女孩，多年来，琳达待娜娜视如己出，母女之间感情异常深厚。可是天不遂人愿，娜娜患上了急性淋巴细胞性白血病，急需骨髓移植来保住性命，得知此情况，琳达放弃了美国的一切，带着娜娜来到中国，来这里寻找娜娜的亲生父母。
