小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
尼路路星球人美儿（渡边菜生子 配音）和爷爷他们乘坐的太空船发生故障，落到了阿尔卑斯山脚下的一个小岛上，从此留下来生活。尼路路星球人把高档猫当成敌人，每天都在训练防止受到侵犯。活泼善良的美儿每天除了训练外，还和小鸟们玩耍每天都非常快乐。后来美儿和小伙伴们外出玩时，看到了一座漂亮的大房子里因哮喘病发作刚刚死去的玛利亚（安田亚希江 配音），美儿眼泪滴到了玛利亚的脸上救活了她（尼路路星球人少女的眼泪是生命之泉），从此成了好朋友。玛利亚从小就体弱多病，两岁时母亲去世，父亲工作太忙经常不在家，只有潘妮老师在家陪她，使她变得越来越孤独忧伤，活泼开朗的美儿的出现，会使玛利亚今后的生活发生哪些惊奇变化呢？
故事发生在位于大阪的安倍商店街中，无论什么时候，这里都洋溢着热热闹闹的欢快气氛。个性大大咧咧的少女朝比奈由美（松冈由贵 配音）从出生起就生活在这条商店街上，和她一起长大的，还有活泼好动，满脑子都是奇思妙想的今宫圣智，两人可谓是青梅竹马的玩伴，商店街的每一条街道，都被他们牢牢的敏记在心间。 谁知道某一日，拆迁队的到来彻底破坏了商店街祥和的气氛，甚至引发了可怕的诅咒，这诅咒令商店街的居民们穿越到了一个又一个奇妙的世界之中，开启了他们充满了刺激的不可思议的冒险。
三年前的那场事故 使得凉宫遥以及鸣海孝之的人生发生了巨大的变化。
